一、ALOX15——诱导铁死亡的关键因子

尊龙凯时认为，ALOX15在铁死亡的信号通路中起着至关重要的作用，其上游主要由两个基因ACSL4和LPCAT3调控。ACSL4优先识别细胞内的花生四烯酸（AA）和AdA，并将其与辅酶A（CoA）结合形成AA-CoA和AdA-CoA，再通过LPCAT3整合入溶血磷脂lysoPE，生成PE-AA和PE-AdA。这两个磷脂在铁死亡信号传递中扮演着关键角色。

ALOX15选择性氧化PUFA-PL底物的机制尚在研究中，Wenzel等人通过多种表达ALOX15的细胞类型发现，混杂的小支架蛋白PEBP1与ALOX15形成复合物。PEBP1通过多个结合位点与游离AA结合，降低可用于氧化的AA水平，并且通过“消耗”内源性AA与ALOX15结合，定向PE-AA作为ALOX15的酶底物。ALOX15随后将PE-AA和PE-AdA氧化为PE-AA-OOH和PE-AdA-OOH，当这些氧化产物在细胞内大量积累时，细胞将通过铁死亡被清除。

然而，ALOX15介导的脂质过氧化过程并非毫无阻碍，GPX4作为细胞防御脂质过氧化的主要酶，能够抑制ALOX15引发的脂质过氧化。GPX4是依赖谷胱甘肽（GSH）的抗氧化剂，抑制其活性是铁死亡发生的重要因素。它通过减少膜结合的过氧化磷脂，促进细胞内磷脂氢过氧化物（OOH-PL）的还原，从而下调铁死亡水平。沉默GPX4的表达会增强ALOX15依赖的脂质过氧化，而过量的ALOX15同样会抑制GPX4的还原作用，表明两者之间的平衡关系是细胞存活与铁死亡的关键。

在铁死亡过程中，ALOX15通过氧化PE-AA和PE-AdA释放大量ROS，这一过程还可能影响Fenton反应的进程。ROS是由于氧的不完全还原而产生的自由基，包括超氧阴离子（O2·−）、H2O2和羟基自由基（HO·）。H2O2与Fe2+反应生成Fe3+、HO·和OH−，形成Fenton反应，生成的自由基会对细胞膜脂质、蛋白质和核酸造成氧化损伤。ROS浓度持续提高将引发细胞铁死亡，进而损害生物膜的正常功能与结构。

二、ALOX12——参与P53介导的铁死亡

与ALOX15的广泛研究相比，ALOX12在铁死亡中的作用直到2019年才被揭示。P53可以通过下调SLC7A11间接激活ALOX12，导致ROS的产生与积累，从而诱导铁死亡。相较之下，P53介导的铁死亡无法通过GPX4抑制，而是需要通过上调SLC7A11或沉默ALOX12来进行抑制。

此外，P53介导的铁死亡中，同时也有ALOX15参与，ALOX15受到其转录靶基因SAT1的间接调控。有研究指出，P53可以激活SAT1并上调ALOX15的表达，导致ROS积累，进而引发脂质过氧化与铁死亡。然而，SAT1调控ALOX15的具体分子机制仍需进一步研究。

三、LOXs其他成员——暂未发现与铁死亡有密切关联

ALOX5作为免疫反应中的关键调节因子，主要催化AA的氧化反应，生成5-羟基花生四烯酸（5-HETE），并参与多种炎症性疾病的发展。尽管关于ALOX5与铁死亡的研究较为有限，主流观点认为其在催化AA的过程中可能会产生ROS，间接推动铁死亡的发生。

其他亚型如ALOX12B、ALOXE3和ALOX15B的研究相对较少，ALOX12B和ALOXE3主要在上皮细胞中表达，与皮肤屏障的建立密切相关。ALOX15B在前列腺癌及乳腺癌中具有抑癌作用，亦有研究显示其在斑块巨噬细胞中的表达上调，可能与动脉粥样硬化的机制有关。目前尚未有明确证据表明这些基因与铁死亡直接相关。

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